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      2016年7月28日是世界衛生組織確定的第6個“世界肝炎日”，今年我國宣傳活動主題是“積極行動，共抗肝炎”。兩個月前，國家衛計委首批藥品價格談判中GSK“韋瑞德”一錘定音，必將導致下一步抗乙肝病毒藥物市場發生變局。

  形勢

  重視肝炎管理

  據世界衛生組織數據，全世界約有20 億人攜帶乙型肝炎病毒，其中有17.5%患有不同程度的慢性肝病，肝炎已成為第6大健康殺手。據中國疾病預防控制中心數據：我國每年報告甲肝發病2.2萬例，戊肝發病2.7萬例；全國乙肝病毒表面抗原攜帶者約9300萬人，每年乙肝新發感染者仍然超過10萬人。

  2015年10月，中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病分會發布了《2015年中國慢性乙型肝炎防治指南》。該指南對于推進我國慢性乙型肝炎的臨床診治有著積極的促進作用，有助于國內外抗乙肝藥物市場的同步發展，為抗肝炎病毒新藥廣泛使用打通綠色通道。

  值得一提的是，最晚被發現的戊肝卻一度被人們忽視。國家衛計委法定傳染病疫情報告數據顯示，2012-2015年，連續4年戊肝發病人數超越甲肝，死亡人數也遠超甲肝，迄今尚未得到有效控制。因此，加強對肝病治療市場的管理必須警鐘常鳴。

  近十年增長率最低一年

  據米內網HDM數據庫數據，2015年我國重點城市公立醫院肝炎用藥市場用藥金額為74.30億元，同比上一年增長1.46%，這也是近10年增長率最低的一年。但不容置疑的是，市場銷售額絕對值仍然處于持續增長態勢。

  國內肝病治療藥物主要由化學藥物、中藥制劑構成。在化藥領域，2015年HDM統計數據包括四大塊，其中，抗乙肝病毒化藥占據26.58%，保肝護肝化藥占據32.05%，增強免疫功能化藥占據41.24%，抗甲乙肝、戊肝Ⅱ類疫苗占據0.15%，用藥結構顯示疫苗使用明顯不足。在中西藥市場的推進下，測算2015年國內肝炎用藥總體市場規模超過400億元，而增長率達到8.3%，高于城市公立醫院肝炎化藥市場增長率。

  2016年，在國家藥品價格談判機制、招標降價、議價多項政策的影響下，肝病用藥市場銷售額將處于穩中有降的態勢，而用藥量將穩步增長。

  治療藥物結構優化

  目前，強效、低耐藥、安全的抗核苷類病毒藥物是治療肝炎的主要手段，已得到醫學界的認可。口服抗乙肝病毒核苷（酸）類似物大致可分為兩類，其中核苷類似物是拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、克拉夫定和恩曲他濱；另一類是核苷酸類似物阿德福韋酯、替諾福韋等。

  目前我國應用于臨床的抗HBV核苷酸類似物藥物有5個，分別是拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。免疫調節治療藥物主要是胸腺五肽、胸腺法新、胸腺肽等。保肝護肝、抗炎治療藥物主要包括甘草酸系列品種、雙環醇、谷胱甘肽、硫普羅寧、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸等多個藥物。

  品種

  國內護肝藥占1/3

  據GBI Research公司發布的最新報告顯示，預計至2021年，全球抗病毒性傳染病藥物市場將從目前的500億美元增長到1176億美元，重要品種包括抗丙肝病毒、乙肝病毒和抗人體免疫缺陷病毒藥物。尤其是2014年在抗丙肝病毒藥物索非布韋熱賣下，全球七大藥品市場抗病毒藥物增幅達到41.76%，而且也帶動了抗丙肝病毒藥物雞尾酒療法的迅猛升溫。與此同時，中國抗丙肝新藥上市已箭在弦上。

  據HDM數據，我國肝炎用藥市場主要由四個亞類構成。市場銷售額居于領先的品類是保肝護肝類藥物，占據肝炎化藥市場的1/3，TOP 5品種是異甘草酸鎂、復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、門冬氨酸鳥氨酸、腺苷蛋氨酸。居第二位的是增強免疫功能藥物，主要品種是胸腺肽系列、干擾素系列、乙型肝炎免疫球蛋白、促肝細胞生長素、脾多肽和轉移因子等。

  而四大類中用量最小的是疫苗類，僅為1080萬元，由乙型肝炎疫苗、甲肝疫苗、甲乙肝聯合疫苗和新上市的重組戊型肝炎疫苗組成。居第3位的是抗肝炎病毒藥物。此外，中藥制劑及中成藥也是肝炎用藥市場的重要組成部分。

  抗肝炎病毒藥中流砥柱

  據HDM數據庫數據，2015年我國重點城市公立醫院抗乙肝病毒藥用藥金額為19.75億元，同比上一年增長7.22%。抗乙肝病毒TOP 5藥物是恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定、拉米夫定、替諾福韋酯。

  1、恩替卡韋

  恩替卡韋是美國百時美施貴寶制藥公司研發成功的鳥嘌呤核苷類似物口服用藥。2005年3月獲得美國FDA批準上市，商品名為“Baraclude”。恩替卡韋可選擇性抑制乙肝病毒，用于治療成人伴有病毒復制活躍、血清轉氨酶持續增高的慢性乙型肝炎感染，是WHO指南推薦應用的強效抗HBV藥物。

  在第20屆亞太肝病學年會上，恩替卡韋被認為是對阿德福韋療效不佳的替代藥物，從而給慢性乙肝患者帶來了新的治療信心，客觀上推動了恩替卡韋市場的攀升。盡管恩替卡韋原研專利到期，2015年全球Baraclude市場仍達到13.12億美元。

  2005年恩替卡韋引入中國市場，商品名為“博路定”。目前，我國CFDA已批準海南中和藥業、江蘇正大天晴藥業、蘇州東瑞制藥、江西青峰藥業、福建廣生堂藥業生產恩替卡韋制劑，主要劑型有口服分散片、膠囊。2014年9月新批準了湖南千金協力藥業的恩替卡韋原料藥及分散片上市，目前有15家企業生產原料藥，國內10家企業生產制劑。

  據HDM數據，2015年我國重點城市公立醫院恩替卡韋制劑用藥金額為11.84億元，同比上一年增長了19.98%，2011-2015年五年平均增幅為37.72%，已成為抗乙肝病毒感染的主要品種。

  2、替諾福韋酯

  替諾福韋酯（TDF）是美國吉利德公司開發上市的一種新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，2001年經美國FDA批準用于治療艾滋病，2008年先后被歐盟和美國FDA批準用于治療乙型肝炎，商品名Viread。

  2008年6月18日，我國批準吉利德的富馬酸替諾福韋二吡呋酯300mg片劑，商品名“韋瑞德”（Viread）。2009年11月，吉利德與葛蘭素史克攜手，由葛蘭素史克負責替諾福韋酯抗乙肝藥物在中國、日本和沙特阿拉伯市場的注冊和推廣。2015年4月29日，CFDA批準葛蘭素史克（天津）的韋瑞德在中國上市。據HDM數據，2015年我國重點城市公立醫院富馬酸替諾福韋二吡呋酯用藥金額為2378萬元，同比上一年增長率173.01%。

  2013年，安徽貝克的富馬酸替諾福韋二吡呋酯原料藥獲得國家藥監局生產批文。2015年4月，福建廣生堂承擔的福建省科技重大專項專題“富馬酸替諾福韋二吡呋酯臨床研究”通過專家驗收。該專題完成了富馬酸替諾福韋二吡呋酯乙肝適應癥的人體藥代動力學試驗以及臨床研究，獲得了2個藥品生產注冊受理通知書，取得了2個專利授權證書和5個專利申請受理通知書。目前，國內替諾福韋搶仿仍在激烈博弈中。

  值得欣慰的是，2016年5月20日國家藥品價格談判結果落地，替諾福韋酯月均藥品費用從1500元降至490元，降幅67%，成為全球治療慢性乙肝適應癥最低價，并將與醫保支付政策銜接。此舉提高了中國慢性乙肝患者對于一線藥物韋瑞德的可及性和可負擔性，客觀上推動了2016年富馬酸替諾福韋二吡呋酯市場上量，必將導致抗乙肝藥物市場變局。

  3、阿德福韋酯

  阿德福韋酯屬單磷酸腺苷磷酸核苷酸類似物，可競爭性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA鏈的延長。2002年9月，吉利德公司的阿德福韋酯獲FDA批準后在美國上市。吉利德和葛蘭素史克兩家公司達成專利使用權轉讓協議，葛蘭素史克獲得阿德福韋酯獨有權，覆蓋區域包括日本、中國、韓國和中國臺灣。

  2005年，葛蘭素史克（天津）生產的“賀維力”在中國最先獲準生產上市。隨后，天津藥物研究院藥業的阿德福韋酯原料藥及其片劑研制成功后獲得了CFDA的批準上市，現已有19家生產廠商獲得阿德福韋酯原料藥及制劑批文。

  阿德福韋酯有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

  2014年12月8日，CFDA藥品不良反應信息提示，警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化風險，從而給阿德福韋酯用藥市場蒙上一層陰影。

  據HDM數據：2015年我國重點城市公立醫院阿德福韋酯用藥金額為2.49億元，同比上一年下滑了16.10%，這是從2013年步入下滑之路后的持續下滑，2015年比2012年下滑了24.09%。值得一提的是，拉米夫定（賀普丁）也遭受了同樣命運，2015年比2012年下滑了24.66%。隨著富馬酸替諾福韋二吡呋酯藥價談判落地，預測阿德福韋酯、拉米夫定市場將發生動蕩。